Ağız kanseri riski, uzun süreli ve yoğun tütün ve tütün ürünleri kullanımı ile önemli ölçüde artmaktadır; zira ağız kanseri tanısı konulan vakaların yaklaşık %75'i tütün kullanıcısıdır. Tütün kullanımının miktarı ve süresi ile risk doğrudan ilişkilidir. Diğer önemli risk faktörleri şunlardır: aşırı alkol tüketimi, güneş ışınlarına aşırı maruz kalma, 40 yaş ve üzeri olmak ve obezite. Daha önce baş ve boyun kanseri geçirmiş kişilerde, özellikle sigara ve alkol kullanımına devam etmeleri halinde ağız kanseri gelişme riski yükselir. Ek olarak, HPV enfeksiyonu, ultraviyole (UV) ışınlara maruziyet, dengesiz beslenme, bağışıklık sistemi zayıflığı, graft-versus-host hastalığı veya Fanconi anemisi gibi belirli sağlık durumları ve kötü ağız hijyeni de riski artıran faktörler arasında yer alır. Ağız kanseri tanısı alan bireylerde gırtlak, yemek borusu veya akciğer kanseri gibi ikincil kanserlerin gelişme olasılığı da artmaktadır.