A claustrofobia, como outras fobias específicas, está associada à hiperativação em certas regiões cerebrais. Embora as causas precisas da claustrofobia variem entre os indivíduos e não sejam totalmente compreendidas, várias teorias propõem origens potenciais.

Trauma na Infância
Fatores ambientais, como o trauma na infância, são considerados contribuintes para o desenvolvimento da claustrofobia. Por exemplo, experiências como ser trancado em um espaço confinado durante a infância, seja como forma de punição ou por outras razões, podem predispor um indivíduo a desenvolver claustrofobia mais tarde na vida.

Percepção do Espaço Próximo
O cérebro processa as percepções espaciais próximas e distantes de forma distinta. Existem neurônios específicos que ativam em resposta a objetos localizados perto do corpo ou que se aproximam dele. A maioria dos indivíduos exibe um ligeiro viés perceptual para a esquerda ao visualizar objetos no espaço próximo, um viés que se desloca para a direita para objetos distantes. A taxa na qual esse viés se desloca da esquerda para a direita à medida que a distância aumenta pode servir como um indicador para o tamanho percebido do espaço próximo. A claustrofobia pode surgir de diferenças perceptivas dentro desse 'espaço pessoal'. Um estudo de 2011, por exemplo, observou uma correlação entre um espaço próximo percebido mais amplo e uma claustrofobia mais severa.

Predisposição Genética
Um componente genético também pode subjacente à claustrofobia. Um estudo de 2013 identificou uma maior incidência de uma mutação no gene GPM6A entre indivíduos com claustrofobia, sugerindo uma potencial predisposição genética.