Klaustrophobie ist, wie andere spezifische Phobien, mit einer Hyperaktivierung bestimmter Hirnregionen verbunden. Obwohl die genauen Ursachen der Klaustrophobie von Person zu Person variieren und nicht vollständig verstanden sind, schlagen mehrere Theorien potenzielle Ursprünge vor.

Kindheitstrauma
Es wird angenommen, dass Umweltfaktoren wie Kindheitstraumata zur Entwicklung von Klaustrophobie beitragen. Zum Beispiel können Erlebnisse wie das Eingesperrtsein in einem engen Raum während der Kindheit, sei es als Bestrafung oder aus anderen Gründen, eine Person prädisponieren, später im Leben Klaustrophobie zu entwickeln.

Nahraumwahrnehmung
Das Gehirn verarbeitet Nah- und Fernraumwahrnehmungen unterschiedlich. Bestimmte Neuronen reagieren auf Objekte, die sich nahe am Körper befinden oder sich nähern. Die meisten Individuen zeigen eine leichte linke Wahrnehmungsverzerrung beim Betrachten von Objekten im Nahraum, eine Verzerrung, die für entfernte Objekte nach rechts verschiebt. Die Geschwindigkeit, mit der sich diese Verzerrung mit zunehmender Entfernung von links nach rechts verschiebt, kann als Indikator für die wahrgenommene Größe des Nahraums dienen. Klaustrophobie kann aus Wahrnehmungsunterschieden innerhalb dieses „persönlichen Raums“ entstehen. Eine Studie aus dem Jahr 2011 stellte beispielsweise einen Zusammenhang zwischen einem größer wahrgenommenen Nahraum und einer schwereren Klaustrophobie fest.

Genetische Veranlagung
Auch eine genetische Komponente kann der Klaustrophobie zugrunde liegen. Eine Studie aus dem Jahr 2013 identifizierte eine höhere Inzidenz einer Mutation im GPM6A-Gen bei Personen mit Klaustrophobie, was auf eine potenzielle genetische Veranlagung hindeutet.