O risco de câncer bucal aumenta significativamente com o uso prolongado e intenso de tabaco e produtos de tabaco; aproximadamente 75% dos casos diagnosticados de câncer bucal são usuários de tabaco. O risco está diretamente relacionado à quantidade e duração do uso de tabaco. Outros fatores de risco significativos incluem o consumo excessivo de álcool, a exposição excessiva à luz solar, ter 40 anos ou mais e a obesidade. Indivíduos com histórico de câncer de cabeça e pescoço têm um risco elevado de desenvolver câncer bucal, especialmente se continuarem a fumar e consumir álcool. Além disso, fatores como infecção por HPV, exposição a raios ultravioleta (UV), má nutrição, um sistema imunológico enfraquecido, certas condições de saúde como a doença do enxerto contra o hospedeiro ou anemia de Fanconi, e má higiene bucal também estão entre os fatores que aumentam o risco. Indivíduos diagnosticados com câncer bucal também enfrentam uma maior probabilidade de desenvolver cânceres secundários, como câncer de laringe, esôfago ou pulmão.