Na síndrome de Angelman, o desenvolvimento pré-natal e perinatal tipicamente ocorre normalmente. O diagnóstico baseia-se numa avaliação clínica abrangente, um histórico familiar detalhado e a identificação de achados característicos. Testes genéticos confirmam o diagnóstico em aproximadamente 90% dos casos. Cerca de 80% dos casos são confirmados através de exames de sangue, como a análise de metilação do DNA. Estes testes podem detectar deleções e dissomia uniparental na região crítica associada à síndrome de Angelman (especificamente o cromossomo 15q11-q13). Métodos como FISH ou análise de microarray também podem identificar estas deleções. Em casos não detectados pelos métodos acima, o sequenciamento do gene UBE3A pode identificar mutações em uns adicionais 11% dos casos.