A característica principal da síndrome da febre periódica são os episódios cíclicos de febre. Esses ataques de febre começam subitamente, variam de 38,9°C a 41°C e geralmente duram entre 3 a 6 dias; normalmente não excedem 7 dias e muitas vezes se resolvem espontaneamente. Esses ataques se repetem em média a cada 28 dias (podendo variar entre 26 e 30 dias), o que se traduz em uma média de 11-12 episódios de febre por ano. Entre os ataques, a criança parece completamente saudável e mantém seu crescimento e desenvolvimento normais. Úlceras aftosas na boca também podem ser observadas com a febre. Embora não haja um teste laboratorial específico, o diagnóstico é feito por avaliação clínica e requer a observação de pelo menos três episódios de febre típicos.