पॉली न्यूरोपैथी कई अंतर्निहित कारणों से उत्पन्न हो सकती है। इनमें से मधुमेह सबसे प्रचलित कारणों में से एक है। मधुमेह के अलावा, अन्य महत्वपूर्ण योगदानकर्ताओं में विभिन्न चयापचय (metabolic), संक्रामक (infectious) और आनुवंशिक (genetic) विकार शामिल हैं। इसके अतिरिक्त, अत्यधिक शराब का सेवन, कैंसर के उपचार में उपयोग की जाने वाली कीमोथेरेपी दवाएं, कुछ कैंसर स्वयं, संक्रमण, गुर्दे और यकृत की विफलता, और भारी धातु विषाक्तता जैसे कारक भी पॉली न्यूरोपैथी के ज्ञात कारण हैं।