La cause exacte du sarcome d'Ewing est généralement inconnue, comme c'est le cas pour la plupart des tumeurs malignes. Cependant, il existe des preuves solides qu'une erreur ou une anomalie spécifique dans les codes génétiques (le plus souvent une translocation chromosomique) peut jouer un rôle significatif dans le développement de la maladie.