Die genaue Ursache des Ewing-Sarkoms ist, wie bei den meisten bösartigen Tumoren, im Allgemeinen unbekannt. Es gibt jedoch starke Hinweise darauf, dass die Entwicklung eines spezifischen Fehlers oder einer Anomalie in den genetischen Codes (meistens eine chromosomale Translokation) eine wichtige Rolle bei der Entstehung der Krankheit spielen kann.