Le risque de cancer de la bouche augmente considérablement avec l'utilisation prolongée et intensive du tabac et des produits du tabac ; environ 75 % des cas de cancer de la bouche diagnostiqués sont des consommateurs de tabac. Le risque est directement lié à la quantité et à la durée de la consommation de tabac. D'autres facteurs de risque importants incluent la consommation excessive d'alcool, une exposition excessive au soleil, avoir 40 ans ou plus et l'obésité. Les personnes ayant des antécédents de cancer de la tête et du cou présentent un risque accru de développer un cancer de la bouche, surtout si elles continuent à fumer et à consommer de l'alcool. De plus, des facteurs tels que l'infection par le VPH, l'exposition aux rayons ultraviolets (UV), une mauvaise alimentation, un système immunitaire affaibli, certaines conditions médicales comme la maladie du greffon contre l'hôte ou l'anémie de Fanconi, et une mauvaise hygiène bucco-dentaire font également partie des facteurs qui augmentent le risque. Les personnes diagnostiquées avec un cancer de la bouche courent également un risque accru de développer des cancers secondaires tels que le cancer du larynx, de l'œsophage ou du poumon.