El riesgo de cáncer oral aumenta significativamente con el uso prolongado e intenso de tabaco y productos de tabaco; aproximadamente el 75% de los casos diagnosticados de cáncer oral son usuarios de tabaco. El riesgo está directamente relacionado con la cantidad y la duración del consumo de tabaco. Otros factores de riesgo importantes incluyen el consumo excesivo de alcohol, la exposición excesiva a la luz solar, tener 40 años o más y la obesidad. Las personas con antecedentes de cáncer de cabeza y cuello tienen un riesgo elevado de desarrollar cáncer oral, especialmente si continúan fumando y consumiendo alcohol. Además, factores como la infección por VPH, la exposición a los rayos ultravioleta (UV), la mala nutrición, un sistema inmunitario debilitado, ciertas afecciones de salud como la enfermedad de injerto contra huésped o la anemia de Fanconi, y una higiene bucal deficiente también se encuentran entre los factores que aumentan el riesgo. Las personas diagnosticadas con cáncer oral también tienen una mayor probabilidad de desarrollar cánceres secundarios como el de laringe, esófago o pulmón.