La cause la plus fréquente du développement du cancer du foie est l'endommagement du tissu hépatique et le développement de la cirrhose, dus à divers facteurs, notamment les virus de l'hépatite B et C, ainsi que la consommation chronique d'alcool. Les principaux facteurs qui augmentent le risque ou causent directement le cancer du foie sont :
* Infections par les virus de l'hépatite B, C et D
* Cirrhose (inflammation chronique et fibrose du foie due à diverses étiologies)
* Exposition à l'aflatoxine (une toxine produite par le champignon Aspergillus flavus)
* Maladies métaboliques génétiques ou congénitales (ex. : hémochromatose, maladie de Wilson, glycogénose)
* Exposition à certaines substances chimiques (ex. : nitrites, hydrocarbures, solvants)