Le syndrome de Klinefelter est généralement diagnostiqué comme une découverte inattendue lors de tests de diagnostic prénatal tels que l'amniocentèse ou le prélèvement de villosités choriales (PVC) pendant la grossesse, ou lors d'investigations pour l'infertilité masculine à l'âge adulte. En raison de la présentation souvent subtile ou légère des symptômes du syndrome, de nombreuses personnes ne sont probablement pas diagnostiquées tout au long de leur vie. Bien que le syndrome de Klinefelter lui-même ne soit pas une condition mortelle, une réduction moyenne de 2 à 5 ans de l'espérance de vie peut être observée en raison de certains problèmes de santé concomitants (par exemple, des maladies cardiovasculaires ou le diabète).