La maladie main-pied-bouche (MMPB) est très contagieuse et se propage facilement entre les individus. La transmission se produit principalement par les gouttelettes respiratoires (lors de la toux ou des éternuements), le contact direct avec le liquide des ampoules ou le contact avec les matières fécales. Les individus sont généralement les plus contagieux avant l'apparition de l'éruption cutanée et pendant les 7 à 10 premiers jours de la maladie. Il est à noter que le virus peut encore être excrété et transmis même après la disparition des symptômes.
Pour en atténuer la propagation, les personnes affectées doivent rigoureusement pratiquer un lavage fréquent des mains avec du savon et de l'eau, couvrir leur bouche et leur nez avec un mouchoir lorsqu'elles toussent ou éternuent (en jetant les mouchoirs rapidement), s'abstenir de partager des objets personnels tels que des serviettes, des tasses et des ustensiles, et éviter d'aller à l'école, à la crèche ou au travail tant qu'elles sont contagieuses.