Le diagnostic du sarcome d'Ewing repose sur une approche multidisciplinaire. Les radiographies peuvent révéler une apparence caractéristique en 'peau d'oignon'. Une limite indistincte entre la tumeur et l'os sain est une caractéristique radiologique fréquente dans les tumeurs malignes. L'Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) joue un rôle crucial dans le diagnostic. Si les résultats des radiographies standards et de l'IRM sont insuffisants pour un diagnostic définitif, une Tomodensitométrie (TDM) peut être envisagée. La scintigraphie osseuse peut également fournir des informations supplémentaires. Les tests de laboratoire peuvent montrer une anémie et une leucocytose (une augmentation des globules blancs dans le sang). Cependant, le diagnostic définitif du sarcome d'Ewing est établi par biopsie. En fonction de la localisation de la tumeur, une biopsie fermée (à l'aiguille) est généralement préférée; une biopsie ouverte peut être nécessaire dans de rares cas.