Las manifestaciones clínicas del síndrome de Klinefelter pueden variar significativamente, dependiendo de la composición cromosómica del individuo y la presencia de mosaicismo o formas variantes. Mientras que los bebés y niños con síndrome de Klinefelter suelen presentar una altura, peso y perímetro cefálico normales, una estatura alta característica con extremidades desproporcionadamente largas en relación con el torso a menudo surge después de la pubertad. Algunos individuos pueden experimentar retrasos leves en el desarrollo, desafíos conductuales y dificultades de aprendizaje. Aproximadamente la mitad de los afectados pueden presentar prolapso de la válvula mitral, una afección cardíaca. Existe un mayor riesgo de desarrollar enfermedades autoinmunes, como enfermedades reumáticas, trastornos de la tiroides y diabetes mellitus. La reducción del tamaño testicular a menudo conduce a niveles más bajos de testosterona y a un desequilibrio resultante en otros perfiles hormonales. Este desequilibrio hormonal puede manifestarse como ginecomastia (agrandamiento del tejido mamario) hacia el final de la pubertad, lo que, a su vez, aumenta el riesgo de cáncer de mama hasta 20 veces en estos pacientes. La infertilidad y la azoospermia son hallazgos comunes, aunque estos pueden ser menos graves o incluso ausentes en individuos con formas mosaico del síndrome. El diagnóstico se realiza con frecuencia durante las investigaciones por infertilidad masculina, lo que subraya la importancia de reconocer estos diversos síntomas.