El cromosoma X adicional observado en el síndrome de Klinefelter se origina de la madre en aproximadamente el 60% de los casos y del padre en el 40%. Esta condición no es una herencia genética donde los padres son portadores, ni puede ser detectada mediante pruebas de sangre parentales rutinarias. Típicamente, resulta de errores de división cromosómica que ocurren durante la formación de óvulos o espermatozoides. En los casos en que el cromosoma X adicional proviene de la madre, la edad materna avanzada (>35 años) es un factor de riesgo significativo. Por ejemplo, mientras que el riesgo de 47,XXY en un niño de una madre de 33 años es de aproximadamente 1/2500, este riesgo aumenta a 1/300 para un niño de una madre de 43 años. Estudios recientes también indican que los padres mayores tienen una mayor probabilidad de tener un cromosoma X adicional en sus espermatozoides, lo que también puede influir en el riesgo del síndrome.