En el síndrome de Angelman, el desarrollo prenatal y perinatal suele ser normal. El diagnóstico se basa en una evaluación clínica exhaustiva, una historia familiar detallada y la identificación de hallazgos característicos. Las pruebas genéticas confirman el diagnóstico en aproximadamente el 90% de los casos. Alrededor del 80% de los casos se confirman mediante análisis de sangre, como el análisis de metilación del ADN. Estas pruebas pueden detectar deleciones y disomía uniparental en la región crítica asociada con el síndrome de Angelman (específicamente el cromosoma 15q11-q13). Métodos como el FISH o el análisis de micromatrices también pueden identificar estas deleciones. En los casos no detectados por los métodos anteriores, la secuenciación del gen UBE3A puede identificar mutaciones en un 11% adicional de los casos.