Das beim Klinefelter-Syndrom beobachtete zusätzliche X-Chromosom stammt in etwa 60 % der Fälle von der Mutter und in 40 % der Fälle vom Vater. Dieser Zustand ist keine genetische Vererbung, bei der die Eltern Träger wären, noch ist er durch routinemäßige Bluttests der Eltern nachweisbar. Er resultiert typischerweise aus Fehlern bei der Chromosomenverteilung, die während der Bildung von Ei- oder Samenzellen auftreten. In Fällen, in denen das zusätzliche X-Chromosom von der Mutter stammt, ist ein fortgeschrittenes mütterliches Alter (>35) ein signifikanter Risikofaktor. Während das Risiko für 47,XXY bei einem Kind einer 33-jährigen Mutter etwa 1/2500 beträgt, steigt dieses Risiko bei einem Kind einer 43-jährigen Mutter auf 1/300. Jüngste Studien deuten auch darauf hin, dass ältere Väter eine erhöhte Wahrscheinlichkeit für ein zusätzliches X-Chromosom in ihren Spermien haben, was ebenfalls das Syndromrisiko beeinflussen kann.