Die Diagnose des Sjögren-Syndroms erfordert eine umfassende Beurteilung verschiedener klinischer Befunde und Laboruntersuchungen. Der Schirmer-Test wird zur objektiven Messung der Augentrockenheit eingesetzt. Bei Blutuntersuchungen kann das Vorhandensein von Rheumafaktor (RF) und spezifischen Autoantikörpern wie Anti-SSA/Ro und Anti-SSB/La die Diagnose unterstützen. Zusätzlich können bei einigen Patienten im Rahmen eines vollständigen Blutbildes Befunde wie Anämie oder Leukopenie festgestellt werden. Die definitive Diagnose der Erkrankung wird in der Regel durch die histopathologische Untersuchung einer Biopsie der kleinen Speicheldrüsen gestellt. Die Übereinstimmung des Biopsieergebnisses mit dem Sjögren-Syndrom ist ein entscheidender Teil des diagnostischen Prozesses.