Addison hastalığının birincil ve en yaygın nedeni, vücudun bağışıklık sisteminin böbreküstü bezlerine yanlışlıkla saldırarak onları tahrip etmesi sonucu ortaya çıkan otoimmün bir tepkidir. Bu durum, bezlerin kortizol ve aldesteron gibi hayati hormonları yeterince üretmesini engeller. Bununla birlikte, hastalığa yol açabilecek başka önemli nedenler de bulunmaktadır:
- Böbreküstü bezlerinin tüberküloz (verem) enfeksiyonu,
- Diğer mikrobik veya mantar enfeksiyonları,
- Böbreküstü bezlerinde meydana gelen kanamalar,
- Başka kanser türlerinin böbreküstü bezlerine metastaz yapması (yayılması).