Хромосомы — это структуры, образующиеся из двухцепочечной ДНК, унаследованной как от матери, так и от отца, обернутой вокруг различных белков и уплотненной примерно в 10 000 раз, становящиеся видимыми во время деления клетки. У здорового мужчины обычно 46 хромосом, с половыми хромосомами X и Y, обозначаемыми как 46,XY. При синдроме Клайнфельтера присутствует как минимум одна дополнительная X-хромосома. Эта дополнительная X-хромосома может происходить как от матери, так и от отца. Основной причиной этого избытка является не носительство генетических мутаций родителями, а скорее нарушение расхождения хромосом (не-расхождение) во время формирования яйцеклеток или сперматозоидов.