Embora a causa exata da leucemia de células pilosas (LCP) ainda não seja totalmente compreendida, pesquisas indicam vários fatores que contribuem para o desenvolvimento da doença.
Entre esses fatores, o mais proeminente é a mutação V600E no gene BRAF. Esta alteração genética é responsável por uma parte significativa dos casos de LCP. Embora se acredite que a mutação BRAF desempenhe um papel nos mecanismos genéticos, como ela leva precisamente à transformação leucêmica ainda não foi totalmente elucidado. Além disso, certas características demográficas foram observadas como fatores de risco. Particularmente, homens e indivíduos de meia-idade têm maior probabilidade de desenvolver LCP.