हालांकि रोमिल कोशिका ल्यूकेमिया (HCL) का सटीक कारण अभी पूरी तरह से समझा नहीं गया है, शोध विभिन्न कारकों को इंगित करता है जो इस बीमारी के विकास में योगदान करते हैं।
इन कारकों में सबसे प्रमुख BRAF जीन में V600E उत्परिवर्तन है। यह आनुवंशिक परिवर्तन HCL के मामलों के एक महत्वपूर्ण हिस्से के लिए जिम्मेदार है। हालांकि BRAF उत्परिवर्तन को आनुवंशिक तंत्र में भूमिका निभाने वाला माना जाता है, यह अभी तक पूरी तरह से स्पष्ट नहीं किया गया है कि यह ठीक कैसे ल्यूकेमिक परिवर्तन की ओर ले जाता है। इसके अलावा, कुछ जनसांख्यिकीय विशेषताओं को जोखिम कारकों के रूप में देखा गया है। विशेष रूप से, पुरुषों और मध्यम आयु वर्ग के व्यक्तियों में HCL विकसित होने की अधिक संभावना होती है।