O cromossomo X extra observado na síndrome de Klinefelter tem origem materna em aproximadamente 60% dos casos e paterna em 40%. Esta condição não é uma herança genética em que os pais são portadores, nem pode ser detectada por exames de sangue parentais de rotina. Tipicamente, resulta de erros de divisão cromossômica que ocorrem durante a formação de óvulos ou espermatozoides. Nos casos em que o cromossomo X extra se origina da mãe, a idade materna avançada (>35 anos) é um fator de risco significativo. Por exemplo, enquanto o risco de 47,XXY em um filho de uma mãe de 33 anos é de aproximadamente 1/2500, esse risco aumenta para 1/300 para um filho de uma mãe de 43 anos. Estudos recentes também indicam que pais mais velhos têm uma probabilidade aumentada de ter um cromossomo X extra em seus espermatozoides, o que também pode influenciar o risco da síndrome.