A doença mão-pé-boca (DMPB) é altamente contagiosa e se espalha facilmente entre indivíduos. A transmissão ocorre principalmente através de gotículas respiratórias (ao tossir ou espirrar), contato direto com o fluido das bolhas ou contato com matéria fecal. Os indivíduos são tipicamente mais contagiosos antes do desenvolvimento da erupção cutânea e durante os primeiros 7 a 10 dias da doença. Notavelmente, o vírus ainda pode ser eliminado e transmitido mesmo após o desaparecimento dos sintomas.
Para mitigar sua propagação, os indivíduos afetados devem praticar rigorosamente a lavagem frequente das mãos com água e sabão, cobrir a boca e o nariz com um lenço ao tossir ou espirrar (descartando os lenços prontamente), abster-se de compartilhar itens pessoais como toalhas, copos e utensílios, e evitar frequentar a escola, creche ou trabalho até que não sejam mais infecciosos.