क्लाइनफेल्टर सिंड्रोम का वर्णन पहली बार 1942 में अमेरिकी चिकित्सक हैरी क्लाइनफेल्टर और उनके सहयोगियों द्वारा किया गया था। 1959 में, ब्रिटिश डॉक्टर पेट्रीसिया ए. जैकब्स और उनकी टीम ने खोज की कि, जबकि सामान्य पुरुषों में XY सेक्स क्रोमोसोम होते हैं, क्लाइनफेल्टर सिंड्रोम वाले व्यक्तियों में एक अतिरिक्त X क्रोमोसोम (XXY) होता है। इस विशिष्ट गुणसूत्र असामान्यता के कारण, सिंड्रोम को बाद में 47,XXY सिंड्रोम के रूप में भी जाना जाने लगा। क्लाइनफेल्टर सिंड्रोम पुरुषों में हाइपोगोनाडिज्म (पुरुष हार्मोन के निम्न स्तर) और बांझपन (इनफर्टिलिटी) से जुड़ा सबसे आम सेक्स क्रोमोसोम विकार है, जो लगभग 500 से 1000 पुरुषों में से 1 को प्रभावित करता है।