Dans le syndrome d'Angelman, le développement prénatal et périnatal se déroule généralement normalement. Le diagnostic repose sur une évaluation clinique complète, des antécédents familiaux détaillés et l'identification des caractéristiques. Les tests génétiques confirment le diagnostic dans environ 90 % des cas. Environ 80 % des cas sont confirmés par des tests sanguins tels que l'analyse de la méthylation de l'ADN. Ces tests peuvent détecter les délétions et la disomie uniparentale dans la région critique associée au syndrome d'Angelman (en particulier le chromosome 15q11-q13). Des méthodes telles que l'analyse FISH ou micro-réseau peuvent également identifier ces délétions. Dans les cas non détectés par les méthodes ci-dessus, le séquençage du gène UBE3A peut identifier des mutations dans 11 % des cas supplémentaires.