Aunque la causa exacta de la leucemia de células pilosas (LCP) aún no se comprende completamente, la investigación indica varios factores que contribuyen al desarrollo de la enfermedad.
Entre estos factores, el más prominente es la mutación V600E en el gen BRAF. Esta alteración genética es responsable de una parte significativa de los casos de LCP. Si bien se cree que la mutación BRAF juega un papel en los mecanismos genéticos, aún no se ha dilucidado completamente cómo conduce precisamente a la transformación leucémica. Además, se ha observado que ciertas características demográficas constituyen factores de riesgo. Particularmente, los hombres y los individuos de mediana edad tienen una mayor probabilidad de desarrollar LCP.