La enfermedad de manos, pies y boca (EMPAB), aunque a veces es asintomática en sus etapas iniciales, típicamente se manifiesta con diversos síntomas.

Los principales síntomas que pueden aparecer incluyen:
* Fiebre
* Dolor de garganta
* Ampollas o llagas en la lengua, encías y el interior de las mejillas
* Erupción cutánea en las palmas de las manos y las plantas de los pies
* Irritabilidad en bebés y niños pequeños
* Pérdida de apetito
* Dificultad para tragar
* Secreción nasal

El período de incubación, es decir, el tiempo desde la infección hasta la aparición de los síntomas, es generalmente de 3 a 6 días. Durante este período, la fiebre y el dolor de garganta son comunes; los niños pueden perder el apetito y experimentar una sensación general de malestar. Uno o dos días después del inicio de la fiebre, pueden desarrollarse llagas dolorosas en la parte frontal de la boca y la garganta. Simultáneamente, pueden aparecer erupciones rojas en las manos, los pies y, a veces, las nalgas.

Sin embargo, las llagas que se desarrollan en la parte posterior de la boca y la garganta pueden indicar una infección viral similar llamada herpangina, que puede presentar características adicionales como fiebre alta repentina y, en algunos casos, convulsiones. En raras ocasiones, también se pueden observar erupciones en otras partes del cuerpo, más allá de las manos, los pies o la boca.