Die genaue Ursache des PFAPA-Syndroms ist noch nicht vollständig geklärt; einige Forschungsergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass genetische Faktoren eine Rolle spielen könnten. Während der Krankheitsattacken, insbesondere in Perioden hohen Fiebers, wird eine Aktivierung des Immunsystems beobachtet. Diese Aktivierung kann zu Symptomen wie Halsschmerzen, Mundgeschwüren oder allgemeinen Entzündungen führen. Das PFAPA-Syndrom ist nicht ansteckend und wird im Allgemeinen als eine behandelbare Erkrankung angesehen.