Patienten suchen typischerweise aufgrund von Schmerzen ärztliche Hilfe auf. Häufige Symptome sind lokale Schwellungen und Schmerzen im Tumorbereich, intermittierendes Fieber, verminderter Appetit und Gewichtsverlust. Wenn die Krankheit die Lunge befällt, können Symptome wie Pleuraerguss (Flüssigkeitsansammlung um die Lunge) und Atemnot auftreten. Eine Beteiligung des Rückenmarks kann zu Nervenkompression führen, die Taubheitsgefühle, Kribbeln oder Schwäche zur Folge hat. In einigen Fällen wird das Ewing-Sarkom zufällig nach einem Sturz oder Unfall entdeckt, wenn ein durch den Tumor geschwächter Knochen leicht bricht. Zu den Differentialdiagnosen gehören andere bösartige Knochentumoren und Osteomyelitis (Knocheninfektion), die sich ebenfalls mit Rötung und Fieber äußert. Bei etwa 25 % der Fälle sind zum Zeitpunkt der Diagnose bereits Metastasen vorhanden. Die metastatische Ausbreitung betrifft am häufigsten die Lunge, Knochen und/oder das Knochenmark. Weniger häufige Bereiche sind das zentrale Nervensystem und die Lymphknoten.