Beim Angelman-Syndrom verläuft die pränatale und perinatale Entwicklung typischerweise normal. Die Diagnose basiert auf einer umfassenden klinischen Untersuchung, einer detaillierten Familienanamnese und der Identifizierung charakteristischer Merkmale. Genetische Tests bestätigen die Diagnose in etwa 90 % der Fälle. Rund 80 % der Fälle werden durch Bluttests wie die DNA-Methylierungsanalyse bestätigt. Diese Tests können Deletionen und uniparentale Disomie in der mit dem Angelman-Syndrom assoziierten kritischen Region (insbesondere Chromosom 15q11-q13) nachweisen. Methoden wie FISH oder Microarray-Analyse können diese Deletionen ebenfalls identifizieren. In Fällen, die mit den oben genannten Methoden nicht erkannt werden, kann die UBE3A-Gensequenzierung bei weiteren 11 % der Fälle Mutationen nachweisen.