Das Hauptmerkmal des periodischen Fiebersyndroms sind zyklische Fieberschübe. Diese Fieberanfälle beginnen plötzlich, liegen zwischen 38,9°C und 41°C und dauern typischerweise 3 bis 6 Tage; sie überschreiten in der Regel nicht 7 Tage und klingen oft spontan ab. Diese Anfälle treten im Durchschnitt alle 28 Tage auf (können aber zwischen 26 und 30 Tagen variieren), was durchschnittlich 11-12 Fieberschübe pro Jahr bedeutet. Zwischen den Anfällen erscheint das Kind vollständig gesund und setzt sein normales Wachstum und seine Entwicklung fort. Aphtöse Geschwüre im Mund können ebenfalls mit dem Fieber beobachtet werden. Obwohl es keinen spezifischen Labortest gibt, wird die Diagnose durch klinische Beurteilung gestellt und erfordert die Beobachtung von mindestens drei typischen Fieberepisoden.