Риск развития рака полости рта значительно возрастает при длительном и интенсивном употреблении табака и табачных изделий; приблизительно 75% диагностированных случаев рака полости рта приходится на потребителей табака. Риск напрямую связан с количеством и продолжительностью употребления табака. Другие значительные факторы риска включают чрезмерное употребление алкоголя, избыточное воздействие солнечного света, возраст 40 лет и старше, а также ожирение. Люди с историей рака головы и шеи имеют повышенный риск развития рака полости рта, особенно если они продолжают курить и употреблять алкоголь. Кроме того, такие факторы, как инфекция ВПЧ, воздействие ультрафиолетовых (УФ) лучей, плохое питание, ослабленный иммунитет, определенные состояния здоровья, такие как реакция "трансплантат против хозяина" или анемия Фанкони, а также плохая гигиена полости рта, также относятся к факторам, повышающим риск. Лица, у которых диагностирован рак полости рта, также сталкиваются с повышенной вероятностью развития вторичных видов рака, таких как рак гортани, пищевода или легких.