As manifestações clínicas da síndrome de Klinefelter podem variar significativamente, dependendo da constituição cromossômica do indivíduo e da presença de mosaicismo ou formas variantes. Embora bebês e crianças com síndrome de Klinefelter geralmente exibam altura, peso e perímetro cefálico normais, uma estatura alta característica com membros desproporcionalmente longos em relação ao tronco frequentemente surge após a puberdade. Alguns indivíduos podem experimentar atrasos leves no desenvolvimento, desafios comportamentais e dificuldades de aprendizagem. Aproximadamente metade dos afetados pode apresentar prolapso da válvula mitral, uma condição cardíaca. Há um risco aumentado de desenvolver condições autoimunes, como doenças reumáticas, distúrbios da tireoide e diabetes mellitus. A redução do tamanho testicular frequentemente leva a níveis mais baixos de testosterona e a um desequilíbrio resultante em outros perfis hormonais. Esse desequilíbrio hormonal pode se manifestar como ginecomastia (aumento do tecido mamário) no final da puberdade, o que, por sua vez, aumenta o risco de câncer de mama em até 20 vezes nesses pacientes. Infertilidade e azoospermia são achados comuns, embora possam ser menos graves ou até ausentes em indivíduos com formas mosaicas da síndrome. O diagnóstico é frequentemente feito durante investigações de infertilidade masculina, ressaltando a importância de reconhecer esses sintomas variados.