A história do paciente e o exame físico são de importância crítica no diagnóstico do osteossarcoma. Embora a dor óssea recém-surgida não sugira tipicamente o osteossarcoma como a suspeita inicial, uma dor persistente que dure mais de 3-4 semanas justifica uma investigação mais cuidadosa. Quando a dor é acompanhada de inchaço, os seguintes exames são geralmente realizados para confirmar o diagnóstico:

* Raio-X: Pode permitir a visualização do tumor. No entanto, lesões de osteossarcoma em estágio muito inicial podem, por vezes, passar despercebidas nas imagens de raio-X. Portanto, a avaliação por um médico especializado em tumores ósseos é de grande importância.
* Ressonância Magnética (RM): Fornece informações detalhadas sobre o tamanho, extensão do tumor e sua relação com os tecidos circundantes. Agentes de contraste podem, por vezes, ser utilizados para melhorar a qualidade da imagem.
* Tomografia Computorizada (TC): Utilizada para um exame mais detalhado da localização e características do tumor dentro da estrutura óssea. Além disso, uma TC de tórax pode ser realizada para avaliar uma potencial metástase para os pulmões.
* Cintilografia óssea: Um método utilizado para detectar a possível disseminação do tumor (metástases) em outros ossos do corpo.
* Biópsia: É o padrão-ouro para confirmar o diagnóstico de osteossarcoma. Uma pequena amostra de tecido é retirada do tumor através de um procedimento intervencionista e examinada sob microscópio por um patologista.