तंबाकू और तंबाकू उत्पादों के लंबे समय तक और भारी उपयोग से मुँह के कैंसर का खतरा काफी बढ़ जाता है; मुँह के कैंसर के लगभग 75% निदान किए गए मामले तंबाकू का उपयोग करने वाले होते हैं। जोखिम सीधे तंबाकू के उपयोग की मात्रा और अवधि से संबंधित है। अन्य महत्वपूर्ण जोखिम कारकों में अत्यधिक शराब का सेवन, सूरज की रोशनी के अत्यधिक संपर्क में आना, 40 वर्ष या उससे अधिक आयु का होना और मोटापा शामिल हैं। सिर और गर्दन के कैंसर का इतिहास रखने वाले व्यक्तियों में मुँह के कैंसर विकसित होने का खतरा अधिक होता है, खासकर यदि वे धूम्रपान और शराब का सेवन जारी रखते हैं। इसके अतिरिक्त, एचपीवी संक्रमण, पराबैंगनी (यूवी) किरणों के संपर्क में आना, खराब पोषण, कमजोर प्रतिरक्षा प्रणाली, ग्राफ्ट-बनाम-होस्ट रोग या फैंकोनी एनीमिया जैसी कुछ स्वास्थ्य स्थितियाँ, और खराब मौखिक स्वच्छता भी जोखिम बढ़ाने वाले कारकों में से हैं। मुँह के कैंसर से निदान किए गए व्यक्तियों में कंठ, ग्रासनली या फेफड़ों के कैंसर जैसे माध्यमिक कैंसर विकसित होने की संभावना भी बढ़ जाती है।