Le chromosome X supplémentaire observé dans le syndrome de Klinefelter provient de la mère dans environ 60 % des cas et du père dans 40 % des cas. Cette condition n'est pas une hérédité génétique où les parents seraient porteurs, ni détectable par des tests sanguins parentaux de routine. Elle résulte généralement d'erreurs de division chromosomique survenant lors de la formation des ovules ou des spermatozoïdes. Dans les cas où le chromosome X supplémentaire provient de la mère, un âge maternel avancé (>35 ans) constitue un facteur de risque significatif. Par exemple, alors que le risque de 47,XXY chez l'enfant d'une mère de 33 ans est d'environ 1/2500, ce risque augmente à 1/300 chez l'enfant d'une mère de 43 ans. Des études récentes indiquent également que les pères plus âgés présentent une probabilité accrue d'avoir un chromosome X supplémentaire dans leurs spermatozoïdes, ce qui peut également influencer le risque de syndrome.