Bien que la cause exacte de la maladie de Paget ne soit pas entièrement connue, un certain nombre de facteurs de risque ont été observés comme jouant un rôle dans son développement. La prédisposition génétique est un facteur significatif ; ceci est soutenu par une incidence plus élevée chez les populations d'origine européenne blanche, notamment dans des régions comme l'Angleterre, l'Écosse et l'Europe Centrale. Des antécédents familiaux sont présents chez 10 % à 30 % des patients, et la maladie est plus fréquente chez les hommes que chez les femmes. Certaines études suggèrent que des infections virales, telles que celles causées par le Paramyxovirus, pourraient jouer un rôle dans le développement de la maladie, bien qu'il n'y ait pas encore de preuves scientifiques définitives. De plus, l'âge est un facteur de risque important ; la maladie est généralement diagnostiquée après l'âge de 50 ans.