La caractéristique principale du syndrome de fièvre périodique est la présence d'épisodes de fièvre cycliques. Ces crises de fièvre débutent soudainement, varient de 38,9°C à 41°C et durent généralement de 3 à 6 jours; elles ne dépassent généralement pas 7 jours et se résolvent souvent spontanément. Ces crises se reproduisent en moyenne tous les 28 jours (pouvant varier entre 26 et 30 jours), ce qui représente en moyenne 11 à 12 épisodes de fièvre par an. Entre les crises, l'enfant semble en parfaite santé et poursuit sa croissance et son développement normaux. Des ulcères aphteux dans la bouche peuvent également être observés avec la fièvre. Bien qu'il n'existe pas de test de laboratoire spécifique, le diagnostic est établi par évaluation clinique et nécessite l'observation d'au moins trois épisodes de fièvre typiques.