Una de las preguntas más importantes para los padres de un niño con síndrome de Klinefelter es si existe riesgo de que la condición se repita en sus hijos posteriores. El síndrome de Klinefelter no mosaico es típicamente una anomalía cromosómica "de novo", lo que significa que no se hereda de los padres. Por lo tanto, la presencia del síndrome de Klinefelter no mosaico en un hijo anterior no aumenta el riesgo de recurrencia en embarazos posteriores más allá del riesgo de la población general, ya que no se espera el estado de portador parental. Sin embargo, otros factores de riesgo como la edad parental avanzada deben evaluarse en cada caso individual.
Si una persona con síndrome de Klinefelter desea tener hijos, puede existir un mayor riesgo de aneuploidías en su descendencia, como aneuploidías de los cromosomas sexuales (por ejemplo, síndrome XYY, síndrome XXX) y trisomía 21 (síndrome de Down). No obstante, estudios científicos han demostrado que en hombres con síndrome de Klinefelter no mosaico, donde hay producción focal de esperma, se pueden producir gametos maduros con una estructura cromosómica normal. Este hallazgo apoya la observación de que la gran mayoría de los niños nacidos de estas personas son cromosómicamente normales.